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Le professeur Don Gibbons (Centre MD Anderson, Université du Texas, Houston, Etas Unis) a présenté les résultats de la phase d'expansion d'une étude de phase I, incluant des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules, s'accompagnant de mutations des récepteurs EGFR, qui n'avaient jamais été traités préalablement par des inhibiteurs des tyrosine-kinases. Elle évaluait l'association de durvalumab qui est un anticorps IgG1 d'origine humaine qui cible spécifiquement le ligand PD-L1, avec le gefitinib, un inhibiteur classique des tyrosine-kinases EGFR.Une petite étude très ambitieuse Les inhibiteurs des tyrosine-kinases EGFR, comme le gefitinib, constituent un traitement standard de première ligne chez les patients qui présentent un cancer du poumon non à petites cellules avec des mutations des récepteurs EGFR. À terme, des tumeurs développeront généralement une résistance à ce type de traitement, ce qui ouvrira la voie à une nouvelle progression de la maladie. D'autres options thérapeutiques sont donc nécessaires dans ce contexte. Le darvalumab représente une immunothérapie spécifique de type 'check-point inhibitor' qui cible le ligand PDL1. Cette inhibition empêche le ligand de se lier au récepteur PD1 et d'inactiver ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Les résultats présentés ici, constituent une mise à jour de la phase d'expansion d'une étude de phase 1 en cours, destinée à évaluer l'association entre le durvalumab et le gefitinib dans le NSCLC, en espérant que cela permette de produire des réponses plus robustes et plus longues que le gefitinib seul. L'étude comportait deux phases, une phase d'augmentation des doses et une phase d'expansion des doses. Le design de cette étude est repris sur la figure 1. ? Figure 1Design de l'étude et patient inclus On notera que dans la phase d'expansion des doses, les patients inclus présentaient des cancers du poumon non à petites cellules avec des mutations des récepteurs EGFR, mais n'avaient jamais été traités par des inhibiteurs des tyrosines kinase. Par ailleurs, différentes biopsies ont été réalisées chez les patients inclus, afin de permettre une recherche étendue d'éventuels biomarqueurs. Les résultats de la phase d'augmentation des doses de cette étude ont déjà été présentés au cours du dernier congrès de l'ASCO. Le Pr. Gibbons a également présenté à Genève une mise à jour des données de cette phase, qui est reprise dans la figure 2. ? Figure 2Mise à jour des données de la phase d'augmentation des doses Aucun des patients n'a présenté des effets secondaires limitant l'augmentation des doses. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. Aussi bien le gefitinib que le durvalumab se sont accompagnés de profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparables à ceux que l'on observe lors de leur utilisation séparée, aucun antagonisme n'a été observé. Ces données montrent également une inhibition complète de ligand PD-L1 soluble et l'absence d'anticorps dirigés contre les traitements.Tolérance globalement bonne Les résultats de la phase d'expansion des doses montrent que l'association de durvalumab 10 mg/ kg et de gefitinib 250 g a été généralement bien tolérée. Des problèmes de diarrhée et de troubles des enzymes hépatiques ont été les effets secondaires les plus fréquemment observés. Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont été observées dans les deux bras thérapeutiques, avec une incidence une sévérité plus importante dans le bras 2 au moment de la période initiale de traitement par gefitinib. Ces problèmes hépatiques ont pu être pris en charge soit par une diminution des doses, soit par l'utilisation de corticostéroïdes. La majorité des patients a toutefois pu continuer le traitement. Seulement quatre patients ont été obligés d'interrompre l'étude en raison d'effets secondaires - tous dans le bras 2 - en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques (n=3) et d'une pneumonie (n=1).Activité antitumorale intéressante Malgré le nombre assez restreint de patients inclus, les taux de réponse objective (ORR) semblent fort intéressants. Une réponse a été observée chez 78 % des patients du bras 1 (7/9) et 80 % des patients du bras 2 (8/10). Une réponse complète a été observée chez un patient inclus dans le bras 1. Sur le plan de l'efficacité, une réduction du volume tumoral a été observée chez tous les patients avec un cancer du poumon non à petites cellules et une mutation des récepteurs EGFR qui n'avaient pas été préalablement traités avec des inhibiteurs des tyrosines kinase EGFR (figure 3). Figure 3