Mélanome : A deux, c'est mieux... surtout pour la survie !

Des études ont montré par le passé que le dabrafenid et le tramatinib présentent une supériorité vis-à-vis du dabrafenib seul chez les patients ayant un mélanome cutané avancé ou métastatique porteur d'une mutation activatrice BRAF V600E ou V600K, en termes de taux de réponses et de PFS. Cependant, une des conséquences de l'inhibition de BRAF est l'apparition fréquente d'une résistance secondaire et la survenue de cancers épidermoïdes cutanés.COMBI-v est une étude de phase 3 qui a été initiée afin d'établir de façon formelle la supériorité en première ligne de traitement de la double inhibition réalisée en associant dabrafenib comme inhibiteur de BRAF et tramatinib comme inhibiteur de MEK par rapport à un autre inhibiteur du BRAF, le vemurafenib. L'objectif primaire des auteurs était d'évaluer la survie globale. Des analyses intérimaires devaient être effectuées, notamment après le 222ème décès.Arrêt prématuré ! En tout, 704 patients avec un mélanome cutané avancé ou métastatique, non résécable de stade IIIC ou IV, porteurs d'une des mutations d'intérêt et en bon état général (PS 0 ou 1) ont été inclus. Après randomisation, la moitié a été placé vers un bras de traitement à double inhibition (n = 352), recevant alors le dabrafenib 2x150 mg/j et le tramatinib 1x2 mg/j. L'autre moitié a reçu le vemurafenib seul à raison de 2x960 mg/j.Le comité de surveillance a demandé l'arrêt de cette étude au moment de la première analyse intérimaire en raison de l'efficacité de la thérapie combinée par rapport à la monothérapie.En effet, 102 décès ont été constatés dans le bras dabrafenib + tramatinib (28%) dans le cadre d'un suivi médian de 11 mois versus 122 dans le bras vemurafenib (35%) dans le cadre d'un suivi médian de 10 mois, aboutissant à une réduction relative du risque ajusté de décès toutes causes confondues de 31% (HR 0,69; IC 95% 0,53-0,89, p < 0,005).. La médiane de survie globale pour le bras vemurafenib est de 17,2 mois alors qu'elle n'a pas encore été atteinte dans le groupe recevant le traitement combiné.Pas si secondaires, finalement... Toutefois, les avantages de la double inhibition ne s'arrêtent pas là. Ainsi, la PFS est nettement meilleure grâce à la combinaison avec 166 évènements (progression ou décès) dans le bras dabrafenib + tramatinib (47%) versus 217 dans le bras vemurafenib. Les médianes respectives sont de 11,4 mois et de 7,3 mois (HR ajusté 0,56; IC 95% 0,46-0,69, p < 0,001). De même, le taux de réponses tumorales atteint 64% de réponses partielles ou complètes pour le bras dabrafenib + tramatinib versus 51% pour le bras vemurafenib, soit une différence absolue de 13%, ce qui est hautement significative (p < 0,001). Enfin, la durée de réponse qui n'est que le reflet d'une absence de survenue d'une résistance secondaire est respectivement 13,8 mois versus 7,5 mois en faveur de la combinaison.Question tolérance et sécurité d'emploi, cette étude n'a donné aucune surprise. De façon générale, les taux d'effets secondaires et d'effets secondaires sérieux sont similaires avec les deux approches thérapeutiques. Dans les deux cas, les effets secondaires de grade 3 et 4 sont rares.Réactions fébriles, vomissements et baisse de la fraction d'éjection sont plus fréquemment rencontrés chez les patients recevant la double inhibition alors que les effets secondaires cutanés de tout type sont plus fréquents chez les patients du bras vemurafenib. Il existe en particulier une fréquence nettement plus importante de carcinomes épidermoïdes avec ce dernier qu'avec la combinaison : 18% versus 1%.Ces résultats très encourageants viennent donc confirmer d'autres données fournies par le passé. La double inhibition de la MAP kinase devrait donc devenir bientôt le standard de traitement systémique des mélanomes cutanés à un stade avancé ou métastatique.