Place des thérapies ciblées dans les NSCLC EGFR+ localisés

On estime que globalement 10 à 15% des patients ayant cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) présentent des mutations de l'EGFR. Ce pourcentage varie peu en fonction du stade évolutif justifiant donc la recherche de ces mutations dans tous les cas. Par ailleurs nous savons que dans les formes localisées de NSCLC l'existence de mutation de l'EGFR n'est pas forcément un facteur de plus mauvais pronostic en termes de survie mais expose à un risque un peu plus élevé de progression cérébrale.

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Les premiers essais menés dans des formes localisées (stade IB-IIIA) avec des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de 1ère et 2ème génération en adjuvant ont quasiment toujours démontré des améliorations de survie sans maladie (DFS), mais sans que cela se traduise en augmentation de survie globale, paradoxe mis sur le compte de l'absence d'effet sur le risque de progression cérébrale. ActualisationPour les patients atteint de NSCLC localisé avec mutation l'attitude standard en adjuvant est désormais une chimiothérapie complétée par 3 ans d'osimertinib suite aux résultats de l'étude de phase 3 ADAURA.Les derniers résultats actualisés (septembre 2022) de cette étude font état d'une médiane de DFS chez les 470 patients stade II-IIIA (critère principal) de 65,8 mois avec l'osimertib vs 21,9 mois avec le placebo (HR 0,23). Pour l'ensemble de la population (stade IB-IIIA, n=682), respectivement 65,8 mois vs 28,1 mois (HR 0,27). Concernant le risque cérébral, à 4 ans, 90% des patients stade II-IIIA étaient en vie sans progression cérébrale avec l'omisertinib vs 75% avec le placebo (HR 0,24). Pour l'ensemble de la population respectivement 92% vs 81% (HR 0,36). Enfin, début mars de cette année, il a été annoncé un bénéfice en survie globale, qualifié de statistiquement significatif et cliniquement pertinent, mais nous n'en savons pas plus pour le moment.Défis à releverA ce stade plusieurs questions se posent, l'une des plus importante étant de savoir si tous les patients NSCLC localisé avec mutation EGFR doivent recevoir un traitement adjuvant et s'il doit comporter une chimiothérapie.Des analyses sont en cours essayant de déterminer si après la chirurgie, la détermination de la maladie résiduelle par recherche de l'ADN tumoral circulant permet de distinguer les patients devant recevoir un traitement adjuvant et ceux pour lesquels cela ne semble pas nécessaire. Concernant la chimiothérapie, dans l'étude ADAURA environ 40% des patients n'ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante. Les bénéfices de l'osimertinib sont identiques chez ces patients, laissant supposer qu'ils sont indépendants de la chimiothérapie et donc atteignables avec l'osimertinib seul...Un autre défi est de savoir si l'osimertinib peut être utilisé efficacement en situation métastatique chez les patients l'ayant déjà reçu en adjuvant. Pour l'heure nous ne disposons que de données indirectes acquises avec le gefitinib et qui indiquent qu'après gefitinib en adjuvant, les patients peuvent encore tirer bénéfice d'un TKI au stade métastatique suggérant donc que l'on aurait intérêt à poursuivre l'inhibition de l'EGFR chez les sujets qui progressent. D'après la communication de Jordi Remon Masip, ELCC 2023, Copenhague 29 mars-1 avril