Lymphome hodgkinien: inhibition des points de contrôle dans l'immunité adaptative et innée

Diversité TCR à la situation de référenceChez les patients LHc R/R, la diversité TCR à la situation de référence s'est avérée fortement prédictive de leur réponse à l'inhibition de PD-1. Les patients qui ont développé une réponse complète (RC) plus tard présentaient une diversité TCR à la situation de référence qui ne différait pas de manière significative de celle des patients nouvellement diagnostiqués. Toutefois, ceux qui ont développé une réponse partielle (RP) ou une maladie progressive (MP) après le nivolumab présentaient une diversité considérablement inférieure à la situation de référence. Des résultats similaires ont été obtenus après analyse de la diversité TCR à la situation de référence de lymphocytes T CD4+ et CD8+ périphériques fortement purifiés. Ensuite, les modifications dynamiques du répertoire TCR ont été analysées après inhibition de PD-1. À six semaines de traitement par nivolumab, une augmentation fortement significative de la diversité du répertoire TCR des CD4+ a été observée, par opposition aux CD8+. En outre, l'augmentation était la plus marquée chez les patients ayant atteint une RC. Ces résultats mettent en évidence le rôle de l'axe des lymphocytes T CD4+ dans la réponse au traitement anti-PD-1 dans le LHc. Expansion des lymphocytes T clonaux après un traitement anti-PD-1Les chercheurs ont ensuite évalué l'expansion des lymphocytes T clonaux pendant le traitement. Ils ont identifié plus de 4 millions de séquences TCR uniques à la situation de référence, parmi lesquelles près de 800 000 présentaient une expansion au moins doublée après le traitement anti-PD-1. Deux clonotypes ont été examinés: les singletons (1 copie avant le traitement) et les non-singletons (≥ 2 copies avant le traitement). Les chercheurs ont pensé que les clones TCR singletons présenteraient probablement des lymphocytes T naïfs ou mémoires centraux. Après comparaison du nombre de clones singletons avec le statut de différenciation des lymphocytes T périphériques déterminé par CyTOF, le nombre de clones singletons dans tous les lymphocytes T, y compris les sous-groupes de lymphocytes T CD4+ et CD8+, présentait une plus grande association avec des lymphocytes T naïfs et mémoires centraux, et ces clones n'étaient probablement pas différenciés au niveau terminal. Le lien entre l'expansion de chaque clonotype (singleton vs non-singleton) et la réponse à l'inhibition de PD-1 a ensuite été examiné. Après six semaines de traitement (nivolumab), les patients ayant atteint une RC ont présenté une expansion significativement accrue des singletons par rapport aux non-singletons, en comparaison avec les patients ayant réalisé une RP ou une MP. Ceci suggère que l'expansion clonale de singletons moins différenciés était associée à une réponse favorable sur l'inhibition de PD-1 dans le LHc. Signature immunitaire périphérique des CD3+ et CD3-Par rapport à des donneurs sains et à des patients atteints d'un LHc nouvellement diagnostiqué, les patients atteints d'un LHc R/R possédaient nettement moins de lymphocytes T CD3+ naïfs à la situation de référence, et un plus grand nombre de lymphocytes T effecteurs CD4+ et CD8+ différenciés, principalement PD-1+, à des niveaux d'expression de PD-1 relatifs plus élevés. Parmi les patients atteints d'un LHc R/R, ceux qui possédaient un nombre plus élevé de lymphocytes T naïfs à six semaines de traitement présentaient toutefois une réponse plus favorable au traitement anti-PD-1. Ces observations, ainsi que les différences de diversité du répertoire TCR associées à la réponse et l'expansion des lymphocytes T clonaux singletons pendant le traitement, indiquent probablement une capacité persistante à développer de nouvelles réponses immunitaires. Enfin, des sous-groupes de CD3- périphériques ont été analysés. Il est à noter que par rapport aux donneurs sains, les patients nouvellement diagnostiqués présentaient une augmentation significative du nombre de monocytes classiques ainsi qu'une diminution drastique des lymphocytes B circulants et des lymphocytes NK (natural killer) circulants à tous les stades de différenciation. À la situation de référence, le groupe LHc R/R présentait des nombres similaires à ceux des patients nouvellement diagnostiqués. Toutefois, lorsque les sous-groupes de CD3- chez les patients LHc R/R à l'état de référence ont été analysés, il est devenu évident que les patients qui avaient atteint une RC présentaient une signature immunitaire périphérique CD3- ressemblant davantage à celle des donneurs sains, en ce qui concerne tant les monocytes que les lymphocytes B et la forme la plus active (mature) des lymphocytes NK. Ce dernier point est intéressant, car certains récepteurs des inhibiteurs sur les lymphocytes NK interagissent avec le CMH de classe I. Si cette classe est manquante, une population de lymphocytes NK plus actifs devrait théoriquement pouvoir être observée. M. Shipp a dès lors souligné que la réponse à l'inhibition de PD-1 était la plus favorable chez les patients présentant le niveau le plus élevé de lymphocytes NK actifs (matures) à la situation de référence. Les chercheurs se sont également intéressés aux populations potentiellement cytotoxiques innées supplémentaires, étant donné le rôle peu probable des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans le LHc. Ils ont identifié une population granzyme B-positive (GrB+) circulante supplémentaire, avec marqueurs de macrophages: CD68+GrB+. Cette population était plus importante chez les donneurs sains que chez les patients nouvellement diagnostiqués et plus importante (à la situation de référence) chez les patients qui ont obtenu une réponse plus favorable au nivolumab. Le sous-groupe était également détectable dans le MET des LHc récidivants. M. Shipp a conclu que les résultats de son étude avaient mis au jour un potentiel rôle complémentaire des lymphocytes T CD4+ clonaux divers, à l'expansion récente, et des lymphocytes effecteurs innés supplémentaires, en réponse à l'inhibition de PD-1. Ces nouvelles connaissances peuvent conduire à l'identification de biomarqueurs prédictifs et d'autres cibles thérapeutiques qui peuvent être évaluées en même temps que l'inhibition de PD-1 dans le LHc et dans d'autres tumeurs.