Mécanismes de réparation des dommages à l'ADN et des mésappariements... pour les nuls

La Pr Kathleen Claes (Centre de Génétique médicale - UGent) a abordé les facteurs exogènes (rayons UV et tabagisme, par ex.) et endogènes (modifications chimiques et erreurs de réplication, e.a.) susceptibles de provoquer des dommages à l'ADN qui, en cas de réparation incomplète, peuvent mener à des mutations et de là à un cancer. Pour y remédier, il y a les mécanismes de réparation des dommages à l'ADN (DDR) et de réparation des mésappariements (MMR). La réparation par excision de base (BER), la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) et les mécanismes de recombinaison homologue en sont des exemples ; ces deux derniers permettent de réparer plus efficacement les dommages causés à l'ADN.

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Le cancer de la prostate métastatique (CPm) est génétiquement hétérogène. Environ 90% des patients atteints de ce cancer et résistant à la castration (CPRCm) présentent des anomalies génomiques, essentiellement des mutations des récepteurs des androgènes (RA). Le groupe " BRCAness " rassemble des tumeurs associées à un déficit en BRCA1/2 et à des facteurs de DDR apparentés. Dans l'étude de phase III PROFOUND, les patients atteints d'un CPm voyaient une amélioration de leur survie sans progression médiane avec l'olaparib, un inhibiteur de la PARP, en particulier en présence de mutations de BRCA1/2. Un nombre considérable de patients atteints d'un CP présente des mutations touchant la lignée germinale, héréditaires. C'est pourquoi les tests génétiques pour les patients atteints d'un CPm sont essentiels, mais il faut distinguer les gènes à haut risque (HOXB13 et BRCA1/2, par exemple) et ceux à faible risque, déclare la Pr Claes. La consultation d'oncogénétique peut confirmer l'origine héréditaire et est importante pour déterminer le risque de nouveaux cancers dans la famille. Des conseils en matière de prévention et de dépistage peuvent alors être utiles. Pendant la discussion, la Pr Claes a souligné que l'oncologie de précision contribuera à déterminer le traitement optimal pour les patients présentant certaines anomalies génétiques. Les données récentes de l'étude IPATential150, qui montrent que les patients présentant une perte de la PTEN réagissent bien à un inhibiteur de l'AKT, en sont un exemple concret.