Nouvelles du symposium de San Antonio sur le cancer du sein

Dans ce BOhN, nous revenons sur ces deux meetings. D'abord nous résumerons les nouvelles apportées par la Pr Martine Piccart (Institut Bordet) concernant le cancer du sein précoce. Nous gardons pour le prochain numéro la partie sur le cancer du sein métastatique apportée par la Pr Hannelore Denys (UZ Gent) lors du Best of San Antonio. Pour les nouveautés dans le domaine de la radiothérapie, nous vous exposons un résumé de la présentation de la Dr Melanie Machiels (Iridium Netwerk, Anvers). La Pr Martine Piccart a indiqué au début de sa présentation au Best of San Antonio que 2020 était une année en or pour les signatures pronostiques d'expression génétique. En effet, plusieurs présentations ont prouvé l'utilité clinique de ces profils pronostiques d'expression génétique (PEG), en particulier en ce qui concerne les limites de la chimiothérapie adjuvante. La Pr Piccart a souligné qu'au cours des 15 dernières années, cinq tests de PEG sont devenus disponibles dans la pratique clinique: Breast Cancer Index Test, Endopredict, Prosigna ou PAM50, Oncotype DX et Mammaprint. Seuls trois de ces cinq tests de PEG ont été testés dans le cadre de grandes études prospectives afin de démontrer leur utilité clinique. C'est le cas de Prosigna dans l'étude OPTIMA, qui recrute d'ailleurs toujours, d'Oncotype DX dans les études RX-PONDER et TAILOR X, et enfin de Mammaprint dans l'étude MINDACT. RX-PONDER et TAILOR X sont des études complémentaires, les deux études ayant été menées sur le cancer du sein de type luminal et la randomisation se basant sur le score de récidive (SR) après un test PEG Oncotype DX. Dans le cadre de l'étude RX-PONDER, 5015 patientes ayant une à trois glandes positives et un SR inférieur à 25 ont été randomisées entre un traitement hormonal avec ou sans chimiothérapie. Dans TAILOR-X, seules les patientes présentant des glandes négatives (N-) ont été admises dans l'étude. Le groupe avec un SR inférieur à 11 n'a reçu qu'un traitement endocrinien, tandis que le groupe ayant un SR supérieur à 25 a toujours reçu la combinaison traitement endocrinien-chimiothérapie. La randomisation vers un traitement endocrinien avec ou sans chimiothérapie n'a été effectuée que chez les patientes (n= 6711) ayant un SR compris entre 11 et 25. La Pr Piccart a attiré l'attention sur le fait que, sur les 6711 patientes randomisées, seules 1697 présentaient un risque clinique élevé tel que défini dans l'étude MINDACT. C'est de ce groupe de patientes en particulier qu'elle a voulu parler lors de sa présentation. MINDACT était bien sûr une étude totalement différente puisqu'elle stratifiait les femmes atteintes d'un cancer du sein en fonction du risque tant clinique que génomique déterminé par la signature Mammaprint. Les patientes à faible risque selon les deux méthodes ont reçu uniquement un traitement endocrinien. La combinaison traitement endocrinien-chimiothérapie a été administrée aux femmes qui présentaient un risque élevé selon les deux méthodes. Dans sa présentation, la Pr Piccart a indiqué qu'elle se concentrerait sur le groupe intermédiaire présentant des profils de risque contradictoires. Ces patientes ont été randomisées en fonction du risque clinique ou génomique, et une attention particulière a été apportée à la population présentant un risque clinique élevé, mais un risque génomique plutôt faible, à savoir un groupe de 1551 patientes, dont 48% avaient une glande positive. Dans l'étude MINDACT, le risque clinique a été calculé en utilisant " Adjuvant Online" et un risque clinique élevé a été défini comme une survie à 10 ans inférieure à 92% avec uniquement un traitement hormonal. Adjuvant Online n'est plus disponible, mais la Pr Piccart a présenté un schéma pratique, créé par les statisticiens de l'étude MINDACT (voir figure 1). Lors du SABCS, les résultats de l'étude RX-PONDER ont été présentés pour la première fois. Les données à 5 ans sur la survie sans maladie invasive (SSMi) ont montré un bénéfice significatif pour la combinaison traitement hormonal-chimiothérapie. La différence absolue s'élève à 1,4%. Plus important encore selon la Pr Piccart, c'est la relation entre la SSMi et le statut ménopausique. Aucun bénéfice n'est observé pour les femmes ménopausées contrairement aux femmes préménopausées où un rapport de risque (HR) de 0,54 a été observé, très significatif statistiquement (IC 95%: 0,38-0,76 ; p = 0,0004), ce qui se traduit par une différence absolue de plus de 5%. De plus, nous constatons que le bénéfice obtenu par les femmes pré-ménopausées avec le traitement combiné est, contre toute attente, indépendant du score de récidive (SR) obtenu avec la méthode Oncotype DX. De plus, l'étude a démontré un bénéfice de survie (BS) statistiquement significatif dans ce sous-groupe de patientes préménopausées, avec un BS absolu sur 5 ans de 1,3%. La Pr Piccart s'est également penchée sur cet effet lié à l'âge dans deux études similaires: TAILOR-X et MINDACT. Il est important de noter que le bénéfice de la chimiothérapie est le principal critère d'évaluation dans TAILOR-X et en partie aussi dans RX-PONDER, mais pas dans MINDACT, ce qui donne à cette étude moins de force probante en ce qui concerne le bénéfice qui peut être obtenu avec la chimiothérapie. De plus, les schémas de chimiothérapie administrés dans les différentes études ne sont pas les mêmes, avec une utilisation prédominante du docétaxel-cyclophosphamide (TC) aux États-Unis. En Europe, l'anthracycline-taxane (AT) était plus utilisé. Le traitement hormonal utilisé chez ces jeunes femmes n'était pas non plus toujours le plus agressif. La suppression ovarienne n'a eu lieu que dans 13 et 20% des cas. Avec un beau graphique d'ensemble, la Pr Piccart a montré comment les trois études sont arrivées à une conclusion presque égale concernant le bénéfice de la chimiothérapie chez les femmes pré- et postménopausées en fonction du risque clinique. Ainsi, nous constatons que les femmes postménopausées, même à haut risque clinique, n'ont eu aucun bénéfice dans ces trois grandes études prospectives, contrairement aux femmes préménopausées à haut risque clinique. De plus, cette réduction du risque de récidive se traduit par des différences absolues similaires dans le bénéfice de la chimiothérapie: 6,2% de bénéfice après 9 ans en termes de récidive à distance dans l'étude TAILOR-X ; 5% de bénéfice après 8 ans en termes de survie sans métastases dans l'étude MINDACT ; 5,2% de bénéfice après 5 ans en termes de SSMi dans l'étude RX-PONDER. Cette différence liée à l'âge ne peut toujours pas s'expliquer totalement. Se pourrait-il qu'un effet de suppression ovarienne explique ce bénéfice de la chimiothérapie pour les femmes plus jeunes à haut risque clinique, mais à faible risque PEG?Le choix du schéma de chimiothérapie joue-t-il un rôle? Nous savons depuis longtemps qu'un schéma sans cyclophosphamide provoque moins d'aménorrhée induite par chimiothérapie qu'un schéma avec cyclophosphamide. Des recherches supplémentaires sont encore nécessaires dans ce domaine. La Pr Piccart a également souligné les données présentées par Laura van't Veer à San Antonio sur les patientes qui présentaient un "faible risque" clinique dans MINDACT, après presque 9 ans de suivi. Si ces femmes sont également à faible risque génomique, alors la chimiothérapie n'a pas sa place dans le traitement. Chez les femmes à faible risque clinique, mais à haut risque génomique dans Mammaprint, un certain nombre de questions restent sans réponse. On observe un bénéfice de la chimiothérapie avec un rapport de risque (HR) de 0,85, mais les intervalles de confiance sont trop éloignés pour tirer des conclusions définitives. La Pr Piccart a également abordé la question de savoir quelles patientes atteintes d'un cancer du sein de type luminal pourraient encore bénéficier de la poursuite de leur traitement hormonal après les cinq premières années. Elle a évoqué les travaux du groupe de recherche de Mitch Dowsett en collaboration avec des chercheurs du groupe BIG1-98, qui ont mis au point un score de risque composite pouvant s'utiliser pour déterminer le risque de récidive entre la 5e et la 10e année. Ainsi, nous savons déjà que 60% des patientes N-, 15% des patientes ayant 1-3 glandes positives (1-3 N+) et moins de 1% des patientes ayant plus de 4 glandes positives (4 N+) avaient un faible score composite et bénéficiaient donc peu d'un traitement hormonal prolongé (Dowsett M et al, JCO 2018) ; la présentation de Dennis Sgroi au symposium de San Antonio sur le Breast Cancer Index (BCI) était à ce titre très intéressante. Le BCI est une signature d'expression à 7 gènes composée de deux composantes dont le rapport entre elles est déterminé. Deux gènes mesurent la signalisation par les récepteurs des oestrogènes, et cinq mesurent le statut de prolifération des tumeurs. Il est intéressant de noter que les deux gènes mesurant la signalisation des récepteurs des oestrogènes sont également prédictifs d'une utilisation prolongée du traitement hormonal. Le BCI a été validé dans un certain nombre d'études où soit le tamoxifène, soit un inhibiteur de l'aromatase a été prolongé (étude Stockholm, MA 17, étude IDEAL et étude Trans-Attom). Selon la Pr Piccart, le BCI dispose maintenant du niveau 1B de preuve, ce qui lui permet d'être utilisé dans la pratique clinique. Après le SABCS 2020, on peut donc affirmer que les biomarqueurs traditionnels tels que ER, PgR, Ki67 et le récepteur des androgènes ne sont pas en mesure de prédire le bénéfice d'une utilisation prolongée du tamoxifène. Selon la Pr Piccart, cela signifie que lorsque nous envisageons de prolonger le traitement hormonal chez une patiente atteinte d'un cancer du sein, nous devons d'abord calculer le CTS5. Si ce calcul montre qu'il y a un risque substantiel de récidive entre 5 et 10 ans, nous pouvons alors consulter la patiente pour déterminer le BCI afin de mieux prédire si un traitement hormonal prolongé peut lui être bénéfique. La Pr Piccart a également trouvé les résultats des études ALTERNATE et ADAPT HR+/HER2- très intéressants. L'étude ALTERNATE a comparé trois stratégies préopératoires (anastrozole - ANA, fulvestrant - FULV - et la combinaison ANA + FULV) administrées pendant 24 semaines. Sur base du score de l'indice de pronostic endocrinien préopératoire modifié (mPEPI), il a été décidé si les patientes devaient poursuivre le traitement hormonal. Un bon résultat (mPEPI = 0) est obtenu en cas de chirurgie avec une petite tumeur N et un faible Ki67. Ces patientes n'ont pas reçu de traitement hormonal adjuvant, les autres oui. Malheureusement, aucune différence n'a été constatée entre les trois stratégies. Dans la phase préopératoire, le Ki67 a été déterminé au bout de quatre semaines. Si les patientes ayant un Ki67 supérieur à 10% n'avaient pas cette valeur réduite, elles étaient exclues de l'étude et se voyaient proposer une chimiothérapie néo-adjuvante. À San Antonio, cette approche s'est révélée sans intérêt. En effet, seuls 4,8% des patientes de ce groupe ont bénéficié d'une réponse complète pathologique (RCp). La philosophie qui sous-tend les études ADAPT est que lorsqu'une patiente se présente, une biopsie est effectuée, sur laquelle un Oncotype DX-GEP est réalisé.Le Ki67 est déterminé au début du traitement endocrinien et cette détermination est répétée après 2 à 4 semaines. En fonction de la diminution ou non de la valeur de Ki67 et en tenant compte de la taille de la tumeur, de l'état glandulaire et du score de récidive (SR), une stratégie est déterminée pour la patiente. Dans l'étude ADAPT présentée par la Pr Harbeck au SABCS, les candidates à une chimiothérapie adjuvante ont été réparties selon les critères de pronostic classiques. Ces patientes qui devaient normalement recevoir une chimiothérapie adjuvante ont commencé un traitement hormonal. Si au moment de l'opération, la patiente était N0 ou N1 avec un SR inférieur à 12, elle ne recevait qu'un traitement hormonal. De même, chez les patientes ayant un SR entre 12 et 25 et un Ki67 inférieur à 10%, il a été décidé de n'administrer qu'un traitement endocrinien. L'hypothèse de cette étude était que la SSMi de ce groupe ne serait pas inférieure aux résultats du groupe ayant un SR inférieur à 12. Une étude donc pour les patients à haut risque clinique et qui se penchait davantage sur les patients à faible et moyen risque génomique sensibles au traitement endocrinien. La question était de savoir si la chimiothérapie pouvait être évitée dans cette population. Les résultats ont en effet montré que pour les deux groupes, la SSMi, la SSMd et le BS sont égaux, sans influence de l'âge ou du statut nodal. Toutefois, la Pr Piccart a exprimé son inquiétude face à ces résultats et pense qu'il est encore trop tôt pour utiliser cette stratégie dans la pratique quotidienne. Selon elle, la diminution du Ki67 comme indication d'un mauvais pronostic à long terme a été clairement prouvée dans l'étude POETIC pour les patientes postménopausées ayant reçu un inhibiteur de l'aromatase. Mais dans le cadre de l'étude ADAPT, un quart des patientes préménopausées ont reçu du tamoxifène. Et selon la Pr Dr Piccart, l'étude DeCensi a montré que les preuves du Ki67 lors de l'utilisation du tamoxifène sont très faibles, en particulier pour le groupe des femmes préménopausées. Comme beaucoup, la Pr Piccart attendait aussi plus de clarté sur la question de savoir si les inhibiteurs de CDK4-6 doivent ou non être inclus dans le traitement adjuvant du cancer du sein luminal à haut risque. Les premiers résultats de l'étude Pénélope B et une mise à jour de l'étude MonarchE étaient donc attendus. L'étude Pénélope B a inclus des patientes qui, selon leur médecin traitant, étaient candidates à une chimiothérapie néo-adjuvante, c'est-à-dire des patientes atteintes d'un cancer du sein de type luminal à haut risque. Lorsqu'elles ne présentaient pas de RCp après leur chimiothérapie néoadjuvante et mais bien des caractéristiques à haut risque, elles étaient randomisées, après une opération avec ou sans radiothérapie, vers un traitement hormonal avec ou sans palbociclib pour une durée d'un an. La Pr Piccart a souligné à nouveau qu'il s'agissait en réalité d'une population à très haut risque, car cette étude n'incluait que les femmes ayant un CPS-EG élevé, un score de risque composite développé par l'équipe du MD Anderson. Ce score prend en compte non seulement le stade clinique au moment du diagnostic et le stade pathologique après la chimiothérapie néoadjuvante, mais aussi le statut des récepteurs des oestrogènes et le classement nucléaire. Ce score s'est avéré être hautement prédictif de la survie sans maladie (DFS). Les patients de l'étude Pénélope B avaient un score CPS-EG d'au moins 4. Après un suivi médian de 42,8 mois, aucun résultat positif n'a pu être observé. Le rapport de risque pour la SSMi est de 0,93. Selon la Pr Piccart, ce qui est préoccupant, c'est que lorsque l'on examine les données après deux ans, on constate une différence absolue d'environ 4% en faveur de la combinaison. Toutefois, ce bénéfice a disparu après un suivi plus long. En comparant ces données avec les autres études sur le cancer du sein HR+/Her2- (Pallas et MonarchE), nous constatons que le palbociclib dans l'étude Penelope B avec des patients à très haut risque n'a été administré que pendant un an, contre deux ans de palbociclib dans l'étude Pallas et également deux ans d'abemaciclib dans l'étude MonarchE. En outre, le palbociclib est proposé selon un schéma intermittent tandis que l'abemaciclib est proposé selon un schéma continu. Dans ces études, on a constaté peu de différences dans le nombre de patientes ayant reçu un traitement endocrinien ou une chimiothérapie. La Pr Dr Piccart s'est ensuite penchée sur les données actualisées de l'étude MonarchE, communiquées pour la première fois à l'ESMO cette année et présentées à nouveau avec un suivi légèrement plus long de 19,1 mois lors du symposium de San Antonio.En soi, ces nouveaux résultats sont rassurants. Le rapport de risque pour la SSMi reste statistiquement significatif (HR = 0,71 ; p = 0,0009). Cette différence se traduit par un bénéfice absolu de 3% pour la survie sans récidive à distance (SSRd) (HR = 0.68). Il semble également que le bénéfice serait plus important pour les patients ayant un Ki67 supérieur ou égal à 20. Cela signifie que nous disposons actuellement de deux études négatives avec le palbociclib dans une population à haut risque et d'une étude positive avec l'abemaciclib, mais avec un suivi encore limité (voir figure 2). La Pr Dr Piccart a souligné que les effets secondaires de ce groupe de médicaments ne pouvaient pas non plus être minimisés. Les patientes de l'étude Pallas qui ont arrêté prématurément leur traitement par palbociclib (42%) sont préoccupantes, bien que cela n'ait pas été le cas dans l'étude Penelope B. La Pr Piccart a répondu par la négative à la question de savoir si ces données sont suffisantes pour traiter le cancer du sein HR+/HER2- à haut risque par l'abemaciclib à ce stade de l'étude. Nous avons besoin d'un suivi plus long pour nous assurer que ces données intéressantes tiennent la route et que nous ne traitons pas une maladie métastatique cachée. La Dr Melanie Machiels déplore le manque de nouveautés dans le domaine de la radiothérapie lors du symposium de San Antonio. La principale étude présentée était l'étude PRIME 2, une vaste étude internationale portant sur 1326 femmes âgées atteintes de tumeur à faible risque et recevant déjà un traitement endocrinien, afin de voir s'il y a une valeur ajoutée à la radiothérapie postopératoire. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la récidive ipsilatérale du cancer du sein. Les résultats des dix dernières années ont été présentés lors du symposium de San Antonio. La première conclusion que l'on peut en tirer est que le contrôle local après la radiothérapie est nettement meilleur, mais n'a de nouveau pas d'impact sur l'OS ni sur la survie sans métastases. En outre, l'effet du statut des récepteurs des oestrogènes (ER) sur le contrôle local a été évalué chez les patientes qui n'ont pas reçu de radiothérapie. Une différence significative a été constatée lorsque le statut ER était lié à des récidives plus locales. La question qui se pose maintenant est de savoir si la radiothérapie doit être abandonnée pour ces tumeurs à faible risque (pT1-2 (<3 cm), pN0, HR+, grade I-II) puisqu'il n'y a pas d'impact sur la survie globale (OS). La Dr Machiels a plaidé pour une certaine prudence, car ne pas irradier ces femmes signifie également que 10% d'entre elles devront subir une forme de chirurgie de "sauvetage". Par ailleurs, l'étude PRIME 1 a démontré que lorsqu'il y a plus de 5% de récidive locale, il est en fait déjà rentable de passer à la radiothérapie chez tout le monde. Un autre grand essai clinique présenté est l'étude australienne DCIS, mieux connue sous le nom de BIG 3-07. Cette étude tente de répondre à la question de savoir quelle quantité de radiations doit être administrée de façon post-opératoire à un carcinome canalaire in situ (CCIS) à faible risque. On sait que l'irradiation postopératoire du CCIS réduit la récidive locale, mais la question du fractionnement conventionnel (25 x 2 Gy) ou de l'hypofractionnement (16 fractions en 3 semaines) reste sans réponse. La question de savoir s'il faut alors ajouter un boost à chaque stratégie d'irradiation a également été incluse dans cette étude. Les patients atteints d'un CCIS et âgés de moins de 50 ans ont été inclus dans l'étude. S'ils avaient plus de 50 ans, ils devaient présenter au moins un facteur de risque supplémentaire (multifocal, plus de 1 cm, nécrose centrale, GII-III, etc.). Le principal critère d'évaluation de l'étude était le délai avant la récidive locale (voir figure 3). L'étude a montré que le boost a un effet sur la récidive locale. En sous-analyse, nous constatons qu'aucune caractéristique de la tumeur pouvant être liée à un meilleur contrôle local n'a pu être retenue, montrant ainsi qu'un boost au lit tumoral serait bénéfique pour tout patient présentant un CCIS non à faible risque. Si l'on regarde le fractionnement des grands champs, on constate qu'il n'y a pas de différence entre le fractionnement conventionnel et l'hypofractionnement en termes de contrôle local et de récidive de la maladie. La Dr Machiels a attiré l'attention sur le fait que, par analogie avec les autres essais de boost publiés, cette étude a également démontré une augmentation de la fibrose et de l'induration mammaires chez les patientes qui avaient reçu un boost. Est-ce que chaque patient atteint d'un CCIS doit recevoir un boost? C'est la question que se pose la Dr Machiels. Surtout quand on remarque que le gain absolu n'est pas très important, avec probablement aucun impact sur l'OS. La Dr Machiels est revenue sur une session éducative sur la toxicité et la charge de la radiothérapie. Bien sûr, la meilleure protection est de ne pas administrer de radiothérapie. Peut-on donc définir les patients qui n'ont pas besoin de radiothérapie postopératoire? Et si une radiothérapie doit être administrée, peut-elle l'être plus rapidement? Une réponse à la première question a été formulée dans l'étude PRIME 2, comme on peut le lire ci-dessus. La deuxième question concerne l'hypofractionnement et même l'ultrahyperfractionnement. La Dr Machiels a commencé par expliquer que l'hypofractionnement (15 x 2,67 Gy) est le traitement standard en Belgique depuis longtemps, sur base des données de l'essai START-B. Au Danemark, la population étudiée de ce premier essai B n'était pas considérée comme suffisamment diversifiée, et une nouvelle étude a donc été mise en place avec une population plus diversifiée: plus de 50% de grosses poitrines, 13% de CCIS et 11% de cancers du sein triple négatif (TNBC). Cette étude HYPO du Danish Breast Cancer Group (DBCS) a randomisé 1854 patientes vers soit 25 fractions de 2Gy, soit 15 fractions de 2,67Gy chez des patientes atteintes d'un carcinome mammaire primaire N- ou d'un CCIS. Le principal critère d'évaluation était le nombre d'indurations mammaires de 2e et 3e degrés. Cette étude HYPO du DBCS a confirmé les données de l'essai START-B: aucune augmentation des indurations mammaires et aucune augmentation du nombre de récidives locales, ce qui en fait maintenant la norme universelle pour l'administration d'une irradiation mammaire par hypofractionnement, c'est-à-dire 15 fractions en 3 semaines. Enfin, la Dr Machiels est revenue sur l'étude FAST Forward, qui a reçu beaucoup d'attention ces derniers mois, principalement en raison de la pandémie de covid 19. Cette importante étude britannique a examiné si cet hypofractionnement ne pouvait pas évoluer vers un ultrahypofractionnement. La question est de savoir si nous pouvons donner la dose d'irradiation totale en une semaine, donc en cinq fractions. Et ensuite, faut-il donner 26 Gy ou 27 Gy au total? Le principal critère d'évaluation de cette étude était la récidive mammaire ipsilatérale. Plus de 4000 patientes ont été randomisées dans le cadre de cette étude et les résultats ont été présentés l'année dernière. L'étude a conclu que l'ultrahypofractionnement, à la fois 26 Gy et 27 Gy en cinq fractions, est aussi efficace pour prévenir la récidive du cancer du sein ipsilatéral que l'hypofractionnement qui est actuellement le traitement standard (15 fractions en trois semaines). La toxicité retardée à 27 Gy est plus élevée qu'à 26 Gy. La Dr Machiels pense que le schéma d'ultrahypofractionnement de 26 Gy en cinq fractions, qui est devenu le traitement de choix pendant la pandémie de covid parce qu'il a réduit la nécessité pour les patients de se rendre à l'hôpital, pourrait bien devenir la nouvelle norme pour l'irradiation de l'ensemble du sein en période non covid également.