Temps forts dans les tumeurs du SNC

En cas de glioblastome " IDH (isocitrate déshydrogénase) non muté ", seuls les patients atteints de tumeurs avec méthylation du promoteur de la O6-méthylguanine méthyltransférase (MGMTpr) peuvent tirer des bénéfices d'un traitement par témozolomide (TMZ), un agent cytostatique. Récemment, de nombreuses études ont été menées sur le gène TERT (transcriptase inverse de la télomérase), depuis la découverte de nombreux cancers présentant des mutations dans la région du promoteur de TERT (mutations C228T et C250T). Celles-ci augmentent la transcription du gène TERT, augmentant probablement ainsi son expression et son activité. Les mutations du promoteur de TERT (TERTpr) sont probablement les plus fréquentes (connues) en cas de glioblastome " IDH non muté " (présentes dans 80-90% de toutes les tumeurs). Deux études rétrospectives ont précédemment indiqué que l'impact du statut de méthylation de MGMT sur la chimiosensibilité pourrait être modulé par des mutations hotspot du TERTpr (1,2). Ainsi, la survie des patients présentant un MGMTpr non méthylé serait moindre en cas de mutations du TERTpr. En revanche, en cas de méthylation du MGMTpr, les mutations de TERT augmenteraient les bénéfices de la chimiothérapie, comment le montrent les résultats d'études présentés par le Pr Michael Weller (UZ Zürich) (3). Dans l'étude de cohorte prospective, le statut de méthylation du MGMTpr et le statut de mutation du TERTpr ont été déterminés chez des patients souffrant d'un glioblastome " IDH-non muté ", issus du German Glioma Network (GGN) (n=298). Les données de cette étude ont ensuite été validées dans une étude de cohorte rétrospective incluant 302 patients traités à Düsseldorf ou à Zurich. La cohorte du GGN comportait deux sous-groupes: glioblastome avec MGMTpr non méthylé (148) et méthylé (150). 241 patients présentaient une mutation du TERTpr et 57, le type non muté. La survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) ont été évaluées par sous-groupe, sur base du statut du TERTpr. Dans une analyse séparée, le pronostic des patients que l'on envisageait de traiter par témozolomide (TMZ) a été évalué. Les résultats ont montré une valeur pronostique négative des mutations du TERTpr chez les patients présentant un MGMTpr non méthylé, bien que subtile. D'autre part, il n'existait pas de corrélation entre le statut du TERTpr et le pronostic des patients présentant une méthylation du MGMTpr, malgré un traitement par TMZ. Après une analyse plus approfondie des deux types de mutations du TERTpr, aucune différence significative sur le plan de la PFS et de l'OS n'a par ailleurs été constatée entre les deux types de mutations du TERTpr. L'étude rétrospective a confirmé ces résultats. " Le rôle pronostique de la méthylation du MGMTpr a été reconfirmé, mais il apparaît que la mutation du TERTpr n'est pas un paramètre diagnostique utile pour la stratification du traitement ou du pronostic dans les études cliniques. Pour le moment, elle n'est qu'un outil pour le diagnostic des oligodendrogliomes et des glioblastomes ", a conclu le Pr Weller. Le statut de méthylation du promoteur de MGMT (MGMTpr) est considéré comme un facteur pronostique et prédictif pour un traitement par TMZ. Comme les patients souffrant de tumeurs au MGMTpr non méthylé n'en tirent aucun bénéfice, il est important d'identifier le statut de méthylation pour le choix du traitement. Une des méthodes diagnostiques basées sur l'ADN les plus utilisées pour l'analyse du statut de méthylation du MGMTpr est la PCR spécifique à la méthylation. Cependant, sa sensibilité et sa spécificité pour détecter l'hyperméthylation dépendent du protocole de PCR du laboratoire. En outre, chez environ 10% des patients, le résultat obtenu est équivoque (" zone grise "). Le pyroséquençage de la MGMT, reproductible, permet pour sa part de quantifier précisément le statut de méthylation de MGMT et le degré de méthylation de chaque site CpG à partir d'échantillons de tissus FFIP. Toutefois, aucun seuil de méthylation de MGMT n'a été fixé pour la sélection des patients qui ne profiteraient pas d'un traitement par TMZ. Une vaste étude rétrospective multicentrique a examiné la relation entre les valeurs de méthylation de MGMT et les résultats cliniques par pyroséquençage (4). L'étude visait également à identifier une valeur seuil liée à la survie. Le statut de méthylation de MGMT de 681 patients souffrant d'un glioblastome a été étudié par pyroséquençage quantitatif, avec évaluation des îlots CpG 75 à 84. Les critères d'inclusion comprenaient un diagnostic histologique récent de glioblastome, un indice de performance de l'ECOG ≤ 2 et un traitement par TMZ + radiothérapie. L'OS médiane était de 17,4 mois et la PFS médiane, de 9,7 mois. L'OS à deux ans atteignait 31,6% et la méthylation médiane de MGMT 3,5% (IQR 0-22%). L'analyse ROC suggérait une valeur seuil, corrélée avec l'OS à deux ans, de 15% (sensibilité 78% et spécificité 57%, AUC 0,67). L'OS à deux ans pour un statut de méthylation de MGMT < et ≥ 15% était respectivement de 19,7% et 53,7% (p<0,0001). Après correction pour des facteurs perturbateurs (âge, indice de performance de l'ECOG...), cette valeur seuil est restée statistiquement significative (HR 2,7 ; p<0,0001). On a trouvé une relation non linéaire statistiquement significative entre la valeur de méthylation de MGMT et l'OS (p=0,005), des valeurs de méthylation de MGMT plus faibles étant associées à des chances de survie plus faibles. L'OS à deux ans atteignait 20,5% chez les patients présentant une valeur de méthylation de MGMT comprise entre 0 et 4% ; pour une valeur entre 4 et 40%, ce chiffre était de 36,6%, contre 59,8% pour une valeur >40%. Cette étude est l'une des plus importantes qui ait analysé la valeur de méthylation de MGMT au moyen du pyroséquençage. On a pu attribuer une forte valeur pronostique à la méthylation de MGMT, laquelle peut être utilisée comme facteur de stratification dans les études cliniques prospectives. La valeur seuil optimale pour la méthylation de MGMT, corrélée avec la survie, était de 15%. 1. Arita H, et al. Acta Neuropathol Commun 2016 ; 4: 79. 2. Nguyen HN, et al. Neuro Oncol 2017 ; 19: 394-404. 3. Weller M, et al. Annals of Oncology 2020 ; 31 (suppl_4): S396-S408. 10.1016/annonc/annonc269 4. Caccese M, et al. Annals of Oncology 202 ; 31 (suppl_4): S396-S408. 10.1016/annonc/annonc269