Temps forts de l'ASCO GU

Le Pr Matthew R. Smith (Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston) a présenté les résultats de l'étude ARASENS, publiés simultanément dans The New England Journal of Medicine.1 Le darolutamide (DARO) est un inhibiteur puissant des récepteurs aux androgènes qui a montré précédemment, lors de l'étude ARAMIS de phase III, une amélioration de la survie sans métastase, par rapport au placebo (PBO), chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC).2 L'étude ARASENS mondiale, en double aveugle, contrôlée par PBO, a évalué l'efficacité et la sécurité de l'ajout de DARO au traitement par privation androgénique (ADT) plus docétaxel (DOX), la norme de soins actuelle pour les patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (mHSPC). L'étude a inclus 1305 patients atteints d'un mHSPC, présentant un statut de performance ECOG (ECOG PS) de 0 ou 1, et candidats à un traitement par ADT et DOX. Les patients ont été stratifiés sur base du degré de leur maladie au début de l'étude et de leur taux de phosphatases alcalines (ALP) à la situation de référence. 12 semaines après le début de l'ADT, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1: 1 afin de recevoir 600 mg de DARO deux fois par jour (651 patients) ou le PBO (654 patients), tous avec l'ADT. Le DOX a été instauré 6 semaines après la randomisation et poursuivi pendant 6 cycles. L'âge médian des patients inclus était de 67 ans ; 78% possédaient un score de Gleason d'au moins 8 lors du diagnostic et 86% des patients présentaient une maladie métastatique au moment du premier diagnostic (maladie de novo). L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration significative de la survie globale (OS) en faveur de l'ajout de DARO, par rapport au PBO. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le bras DARO et était de 48,9 mois dans le bras PBO (HR = 0,68, IC à 95% [0,57, 0,80] ; P < 0,001). L'OS à 4 ans était respectivement de 62,7% et 50,4%. Le Pr Smith a souligné que cet avantage d'OS a été observé bien que 75,6% des patients du groupe PBO aient reçu ensuite un traitement prolongeant la vie (abiratérone (46,9%), enzalutamide (27,5%), cabazitaxel (18,0%) et DOX (18,0%)). L'ajout de DARO s'est également accompagné d'améliorations, par rapport au PBO, en ce qui concerne plusieurs critères d'évaluation secondaires, notamment le temps jusqu'au cancer de la prostate résistant à la castration, le temps jusqu'à la progression de la douleur, le temps jusqu'au premier événement symptomatique lié au squelette et le temps jusqu'au premier traitement antinéoplasique suivant. Les résultats en termes de sécurité étaient comparables dans le bras DARO et le bras PBO, y compris le nombre d'effets indésirables de grade ? III (AE ; 70,2% vs 67,5%) et d'effets indésirables graves (44,8% vs 42,3%). Le nombre de patients ayant arrêté le traitement était comparable pour le DARO et le PBO (13,5% vs 10,6%), ainsi que pour le DOX dans les deux bras (8,0% vs 10,3%). Les effets indésirables de grade III/IV survenus chez au moins 2% des patients dans le bras DARO et le bras PBO étaient une neutropénie (33,7% vs 34,2%), une neutropénie fébrile (7,8% vs 7,4%), une hypertension (6,4% vs 3,2%), une anémie (4,8% vs 5,1%) et une pneumonie (3,2% vs 3,1%), parmi lesquels un grand nombre d'entre eux probablement imputables au traitement par DOX. En conclusion, nous pouvons dire que la combinaison de DARO + ADT et DOX s'accompagne d'une amélioration significative d'OS vs PBO + ADT et DOX, sans augmentation de la toxicité. Selon le Pr Smith, les résultats de l'étude ARASENS semblent indiquer que le DARO + ADT et DOX peut être considéré comme un traitement standard du mHSPC. Les résultats de deux études de phase III randomisées, contrôlées par PBO, visant à évaluer un inhibiteur de PARP + abiratérone (ABI) comme traitement de 1re ligne chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (mCRPC) - PROpel et MAGNITUDE - ont été présentés. Bien que ces études aient évalué une approche thérapeutique similaire, elles ont fourni des résultats contradictoires concernant l'avantage de la combinaison sur base du statut de la réparation par recombinaison homologue (HRR), peut-être en raison de différences au niveau du plan de l'étude et des méthodes statistiques. L'étude PROpel, présentée par le Pr Fred Saad (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal), a comparé la combinaison d'olaparib (OLA)+ ABI avec un PBO + ABI chez 796 patients atteints d'un mCRPC non traités précédemment. Les patients ont été stratifiés sur la base du site des métastases à distance et de l'utilisation, ou pas, d'un taxane. Des mutations HRR (HRRm), déterminées rétrospectivement au moyen de l'ADN tumoral circulant ou d'un examen du tissu tumoral, ont été détectées chez 28,0% des patients et n'étaient pas connues chez 2,3% des patients. L'OLA + ABI a été associé à une amélioration significative de 8,2 mois de la survie sans progression radiologique (rPFS) médiane, par rapport au PBO + ABI, telle qu'évaluée par les investigateurs (respectivement 24,8 contre 16,6 mois (HR = 0,66, IC à 95% [0,54 ; 0,81] ; P < 0,0001), indépendamment du statut HRRm. La rPFS était respectivement de 71,8% et 63,4% à 12 mois et de 51,4% et 33,6% à 24 mois. Les analyses des sous-groupes ont montré un avantage en termes de rPFS dans tous les sous-groupes prédéterminés, y compris ceux présentant un statut HRRm (HR = 0,50, IC à 95% [0,34 ; 0,73]) et un statut non-HRRm-(HR = 0,76, IC à 95% [0,60 ; 0,97]). L'OS n'a pas été atteinte. Dans l'étude MAGNITUDE, présentée par le Dr Chi (University of British Columbia, Vancouver), les investigateurs ont évalué si l'ajout de niraparib (NIRA) à l'ABI améliorait le pronostic des patients atteints d'un mCRPC avec ou sans modifications des gènes associés à la HRR. Le statut HRR a été déterminé avant la randomisation, puis les patients ont été affectés à une cohorte HRR positive ou négative.L'étude PROpel montre des avantages cliniques cohérents avec l'OLA + ABI pour les patients dans le contexte du traitement en 1re ligne du mCRPC, indépendamment du statut HRRm. L'étude MAGNITUDE, en revanche, montre que l'avantage de l'ajout d'un inhibiteur de PARP à l'ABI et à la prednisone semble limité aux patients présentant des mutations HRR. Selon le Dr Chi, ces résultats ne montrent en aucun cas qu'un inhibiteur de PARP est meilleur que l'autre. Selon elle, les résultats contradictoires soulignent uniquement les différences en termes de population traitée dans ces études. Lowentritt et al. ont rapporté une étude sur l'importance d'atteindre une réponse profonde de l'antigène prostatique spécifique (PSA), savoir une diminution de ? 90% du taux de PSA (PSA90), qui est un facteur pronostique précoce important pour atteindre la rPFS et l'OS chez les patients (mCSPC) traités par un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (ARI) de nouvelle génération.Cette étude a comparé les réponses PSA90 chez des patients atteints d'un mCSPC lors de la 1re utilisation d'apalutamide (APA) ou d'enzalutamide (ENZA). Pour ce faire, les données de 69 cabinets d'urologie aux États-Unis ont été évaluées. Les patients atteints d'un mCSPC ont été répartis en cohortes de traitement sur la base de leur 1re prescription d'APA ou d'ENZA. Les résultats de l'étude montrent qu'après 6 mois, significativement plus de patients atteints d'un mCSPC ayant commencé l'APA ont atteint une réponse PSA90, par rapport aux patients ayant commencé l'ENZA (p = 0,014). Cette supériorité a persisté après 9 mois et à la fin du suivi. La durée médiane jusqu'au PSA90 était de 3,1 mois pour les patients APA et de 5,2 mois pour les patients ENZA.3 Un poster du Dr E. Small et al. a examiné une relation éventuelle entre une réponse profonde du PSA et le temps jusqu'à la dégradation de la qualité de vie, mesurée au moyen des rapports par le patient (PRO), chez les patients traités par APA dans les études TITAN et SPARTAN. L'ajout d'APA à l'ADT améliore l'OS, entraîne une diminution rapide et profonde du PSA et réduit le risque de progression de la maladie, avec maintien d'une qualité de vie liée à la santé (HRQoL) chez les patients atteints d'un nmCRPC (SPARTAN) ainsi que chez les patients atteints d'un mCSPC (TITAN). L'HRQoL a été mesurée à l'aide du FACT-P, du Brief Pain Inventory (BPI-SP) et du Brief Fatigue Inventory (BFI). Les résultats montrent que les patients des 2 études atteignant un taux de PSA ? 0,2 ng/ml au mois 3 présentaient un risque réduit de dégradation du FACT-P total. Les patients de l'étude TITAN atteignant ce taux au mois 3 tendaient moins vers l'intensité la plus grave de la douleur au BPI-SF ou de la fatigue au BFI. La conclusion du poster était dès lors qu'une réponse profonde et rapide du PSA avec l'APA s'associe à une durée plus longue jusqu'à la dégradation de l'HRQoL chez les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé.4 Une mise à jour des résultats de l'étude KEYNOTE-564 a été présentée par le Pr Choueiri (Dana-Farber Cancer Institute, Boston). Ses premiers résultats ont été présentés lors de la séance plénière de l'ASCO 2021. L'étude a atteint son critère d'évaluation principal lors de la 1re analyse intermédiaire prédéterminée.5 Le pembrolizumab (PEMBRO) en adjuvant a donné lieu à un avantage significatif en termes de survie sans maladie (DFS) dans la population en intention de traiter (ITT), par rapport au PBO (DFS à 24 mois: 77,2% contre 68,1% ; HR = 0,68, IC à 95% [0,53, 0,87] ; P = 0,001). En conséquence, le PEMBRO a été approuvé aux États-Unis, en Europe et au Brésil pour les patients atteints d'un RCC après néphrectomie. L'étude KEYNOTE-564 a inclus des patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires confirmé par histologie, présentant un risque intermédiaire élevé (pT2, grade 4 ou sarcomatoïde, N0, M0 ; pT3, tous grades, N0, M0), un risque élevé (pT4, tous grades, N0, M0 ; pT, tous grades, N+, M0) ; ou M1 sans preuve de maladie après chirurgie. Les patients ont été randomisés à 200 mg de PEMBRO IV en adjuvant (496 patients) ou à un PBO (498 patients), administrés toutes les 3 semaines pendant 17 cycles, soit environ 1 an. L'âge médian était de 60 ans ; 86% des patients étaient atteints d'une maladie M0 à risque intermédiaire-élevé et 11% présentaient une tumeur à caractéristiques sarcomatoïdes. Cette mise à jour apporte des données relatives à 6 mois de suivi supplémentaires depuis l'analyse intermédiaire prédéfinie réalisée après 24 mois. Après un suivi médian de 30,1 mois, la DFS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras ; la DFS à 24 mois était de 78,3% avec le PEMBRO et de 67,3% avec le PBO (HR = 0,63, IC à 95% [0,50, 0,80] ; P < 0,0001). Le Pr Choueiri a souligné que dans cette analyse, la différence absolue de la DFS à deux ans entre les deux bras de traitement est passée de 9% à 11%. L'analyse des sous-groupes a montré un avantage significatif avec le PEMBRO en adjuvant dans tous les sous-groupes prédéterminés. Une analyse des sous-groupes sur base du risque de récidive montre un avantage significatif en termes de DFS pour le PEMBRO en adjuvant, par rapport au PBO, chez les patients présentant un risque intermédiaire-élevé. Il semble également exister un avantage dans d'autres sous-groupes, bien que le nombre de patients soit faible. Les données de suivi complémentaires n'ont pas mis en évidence de différence significative dans l'OS entre les groupes (96,2% contre 93,8% à 2 ans). En ce qui concerne la sécurité du PEMBRO en adjuvant, cette analyse n'a pas non plus fourni de nouvelles données. Le nivolumab plus cabozantinib (NIVO+CABO) en 1re ligne chez les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (aRCC) a montré une supériorité par rapport au sunitinib (SUN) dans une première analyse de l'étude CheckMate 9ER de phase III lors d'un suivi minimal de 10,6 mois.6. À cet ASCO GU 2022, le Pr Powles (Queen Mary University of London) a rapporté l'analyse définitive prédéterminée d'OS, avec une mise à jour concernant l'efficacité et la sécurité dans la population en ITT. Dans l'étude CheckMate 9ER, des patients atteints d'un aRCC ont été randomisés à 240 mg de NIVO toutes les 2 semaines et 40 mg de CABO une fois par jour, contre 50 mg de SUN une fois par jour pendant 4 semaines, en cycles de 6 semaines. Le critère d'évaluation principal était la PFS, selon une évaluation centralisée, indépendante et en aveugle (BICR), chez les patients en ITT. Les critères d'évaluation secondaires étaient l'OS, le pourcentage de réponse (ORR) selon la BICR et la sécurité. L'analyse définitive prédéterminée de l'OS était prévue après l'observation de 254 événements. Dans cette analyse finale à un suivi médian de 32,9 mois, la combinaison du NIVO+CABO montre une amélioration significative de l'OS, par rapport au SUN (HR = 0,70 ; IC à 95%: 0,55-0,90). L'OS médiane s'élève à 37,7 mois avec le NIVO+CABO, contre 34,3 mois avec le SUN. L'avantage de PFS de la combinaison du NIVO+CABO a également été confirmée (HR =0,56 ; IC à 95% 0,46-0,68), avec une PFS médiane de 16,6 mois pour le NIVO+CABO, contre 8,3 mois pour le SUN. L'ORR était de 55,7% pour les patients ayant reçu la combinaison de NIVO+CABO, contre 28,4% pour ceux ayant reçu le SUN. En outre, les patients ayant atteint une réponse complète étaient plus nombreux dans le bras NIVO+CABO (12,4% contre 5,2%). Dans le groupe de patients ayant répondu au traitement, la durée médiane jusqu'à la réponse au traitement (TTR) était plus courte et la durée médiane de la réponse (DOR) était plus longue avec le NIVO+CABO, par rapport au SUN.7 D. Cella a rapporté l'analyse de la HRQoL, avec un suivi médian de 32,9 mois. La HRQoL a été mesurée régulièrement à l'aide de PRO, pendant et après le traitement, sur base du FKSI-19 et de l'EQ-5D-3L. Le FKSI-19 est un indice validé des symptômes du cancer rénal, composé de 19 questions. Plus le score est élevé, moins le patient ressent de symptômes et meilleure est la qualité de vie. L'EQ-5D-3L est une échelle visuelle analogique qui permet d'attribuer un score dans 5 domaines de la santé (mobilité, autonomie, activités courantes, douleur/gêne et anxiété/dépression). L'étude a conclu que les patients recevant le NIVO+CABO continuaient de rapporter une HRQoL, par rapport aux patients recevant le SUN. Le traitement par NIVO+CABO a réduit le risque de détérioration significative des scores de l'HRQoL, quelle que soit la définition de la détérioration, et a montré un risque réduit de nuisances à la suite du traitement. Ces résultats suggèrent que l'efficacité supérieure du NIVO+CABO, par rapport au SUN, avec, en outre, l'avantage supplémentaire d'une meilleure HRQoL, se maintient lors d'un suivi plus long.8