Le Pr Patrik Verstreken, du Center for Brain & Disease Research de la VIB-KU Leuven, étudie comment une forme spécifique de démence précoce pourrait être traitée avec des ASO (oligonucléotides antisens). "Ce que nous développons est proche d'un traitement d'une forme rare de démence précoce: nous ciblons directement la cause génétique de la maladie", explique-t-il dans le communiqué qui annonce qu'il est le nouveau lauréat du prix Generet.

On estime qu'environ 300.000 personnes, dans le monde, sont porteuses d'une mutation génétique qui les condamne à développer une démence précoce. En Belgique, entre 300 et 400 personnes souffrent de cette maladie qui frappe tôt et évolue rapidement.

"Il s'agit de versions apparentées à la maladie d'Alzheimer. Les membres des familles concernées présentent une mutation sur le gène préséniline. Cela perturbe la production de la protéine préséniline, ce qui conduit à l'apparition de plaques protéiques dans le cerveau, comme on l'observe également dans d'autres formes de la maladie d'Alzheimer", explique encore le Pr Verstreken. Son équipe étudie notamment une grande famille mexicaine dont les membres sont touchés par la même mutation. Dans d'autres familles, il s'agit d'une autre mutation, mais toujours sur le gène préséniline, et toujours avec la certitude que la démence précoce se manifestera.

Le rôle des ASO

"Nous étudions comment traiter ces patients avec des oligonucléotides antisens (ASO), une sorte de médicament qui modifie (dans ce cas-ci: réduit) l'expression de certaines parties de l'ADN. En résumé, nous disons aux cellules cérébrales de ne pas suivre l'instruction du gène muté (d'un des deux parents), mais de suivre l'instruction du gène préséniline de l'autre parent, qui ne contient pas d'erreur."

Le travail de cette équipe internationale, composée de 25 personnes, se fait en étroite collaboration avec d'autres chercheurs, comme le Pr Bart De Strooper (KU Leuven) avec lequel le Pr Verstreken travaille sur le gène préséniline depuis 30 ans. Les ASO sont également utilisés pour d'autres formes rares de maladies neurodégénératives, comme l'atrophie multisystématisée (AMS) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). "Grâce à la collaboration de la généticienne Kristel Sleegers (UAntwerpen), nous pouvons travailler sur le matériel génétique de patients et analyser la séquence de la mutation pour adapter les ASO en fonction. Nous espérons créer de quatre à huit ASO avec lesquels nous pourrions aider 80 % des personnes porteuses de mutations sur le gène préséniline", précise le Pr Verstreken.

Passer la barrière hémato-encéphalique

La difficulté de cette technologie prometteuse réside dans le fait que lorsque les ASO sont injectés dans le sang, il leur est très difficile de pénétrer dans le cerveau du fait de la barrière hémato-encéphalique. La seule manière de les introduire dans le cerveau consiste à les injecter directement à sa base. Pour cela, les ASO sont couplés avec des nano-corps, qui ont la propriété de pouvoir franchir la barrière hémato-encéphalique.

" La procédure n'est pas anodine, mais des infirmières spécialisées ont de l'expérience dans ce domaine. La méthode est approuvée par les autorités de régulation des médicaments EMA et FDA, ce qui est un grand avantage. Les patients auront probablement besoin de trois à quatre injections par an. "

Un prix pour poursuivre les efforts

À la question de savoir quand le médicament sera disponible pour les patients, le lauréat répond avec prudence : "J'ose espérer dans un avenir proche, mais certainement dans une dizaine d'années. La prochaine étape consiste à extraire des cellules de peau de patients et à les transformer - via l'étape intermédiaire des cellules souches - en cellules cérébrales, afin de mener davantage de recherches : est-il possible de désactiver le gène muté ? Grâce aux moyens du Fonds Generet, nous pouvons créer plus d'ASO, effectuer davantage de tests précliniques, impliquer plus de familles, apprendre à connaître plus de mutations... En résumé?: poursuivre nos efforts pour trouver une médication."

Le Pr Patrik Verstreken, du Center for Brain & Disease Research de la VIB-KU Leuven, étudie comment une forme spécifique de démence précoce pourrait être traitée avec des ASO (oligonucléotides antisens). "Ce que nous développons est proche d'un traitement d'une forme rare de démence précoce: nous ciblons directement la cause génétique de la maladie", explique-t-il dans le communiqué qui annonce qu'il est le nouveau lauréat du prix Generet. On estime qu'environ 300.000 personnes, dans le monde, sont porteuses d'une mutation génétique qui les condamne à développer une démence précoce. En Belgique, entre 300 et 400 personnes souffrent de cette maladie qui frappe tôt et évolue rapidement. "Il s'agit de versions apparentées à la maladie d'Alzheimer. Les membres des familles concernées présentent une mutation sur le gène préséniline. Cela perturbe la production de la protéine préséniline, ce qui conduit à l'apparition de plaques protéiques dans le cerveau, comme on l'observe également dans d'autres formes de la maladie d'Alzheimer", explique encore le Pr Verstreken. Son équipe étudie notamment une grande famille mexicaine dont les membres sont touchés par la même mutation. Dans d'autres familles, il s'agit d'une autre mutation, mais toujours sur le gène préséniline, et toujours avec la certitude que la démence précoce se manifestera."Nous étudions comment traiter ces patients avec des oligonucléotides antisens (ASO), une sorte de médicament qui modifie (dans ce cas-ci: réduit) l'expression de certaines parties de l'ADN. En résumé, nous disons aux cellules cérébrales de ne pas suivre l'instruction du gène muté (d'un des deux parents), mais de suivre l'instruction du gène préséniline de l'autre parent, qui ne contient pas d'erreur." Le travail de cette équipe internationale, composée de 25 personnes, se fait en étroite collaboration avec d'autres chercheurs, comme le Pr Bart De Strooper (KU Leuven) avec lequel le Pr Verstreken travaille sur le gène préséniline depuis 30 ans. Les ASO sont également utilisés pour d'autres formes rares de maladies neurodégénératives, comme l'atrophie multisystématisée (AMS) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). "Grâce à la collaboration de la généticienne Kristel Sleegers (UAntwerpen), nous pouvons travailler sur le matériel génétique de patients et analyser la séquence de la mutation pour adapter les ASO en fonction. Nous espérons créer de quatre à huit ASO avec lesquels nous pourrions aider 80 % des personnes porteuses de mutations sur le gène préséniline", précise le Pr Verstreken.La difficulté de cette technologie prometteuse réside dans le fait que lorsque les ASO sont injectés dans le sang, il leur est très difficile de pénétrer dans le cerveau du fait de la barrière hémato-encéphalique. La seule manière de les introduire dans le cerveau consiste à les injecter directement à sa base. Pour cela, les ASO sont couplés avec des nano-corps, qui ont la propriété de pouvoir franchir la barrière hémato-encéphalique. " La procédure n'est pas anodine, mais des infirmières spécialisées ont de l'expérience dans ce domaine. La méthode est approuvée par les autorités de régulation des médicaments EMA et FDA, ce qui est un grand avantage. Les patients auront probablement besoin de trois à quatre injections par an. "À la question de savoir quand le médicament sera disponible pour les patients, le lauréat répond avec prudence : "J'ose espérer dans un avenir proche, mais certainement dans une dizaine d'années. La prochaine étape consiste à extraire des cellules de peau de patients et à les transformer - via l'étape intermédiaire des cellules souches - en cellules cérébrales, afin de mener davantage de recherches : est-il possible de désactiver le gène muté ? Grâce aux moyens du Fonds Generet, nous pouvons créer plus d'ASO, effectuer davantage de tests précliniques, impliquer plus de familles, apprendre à connaître plus de mutations... En résumé?: poursuivre nos efforts pour trouver une médication."