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VERIFY est une étude dans laquelle les investigateurs ont cherché à savoir si le fait d'initier d'emblée un traitement combiné chez un diabétique de type 2 nouvellement diagnostiqué avait de l'intérêt.Pour ce faire ils ont comparé le délai avant échec, en l'occurrence une HbA1c >7%, chez des diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués qui recevaient, selon la randomisation, soit une monothérapie par metformine, soit la combinaison metformine plus l'inhibiteur de la DPP-4 vildagliptine.Les investigateurs ont montré que le temps avant que les patients se retrouvent avec une HbA1c >7% était en moyenne de trois ans chez les patients traités par monothérapie alors qu'il était toujours en moyenne de plus de 5 ans chez ceux recevant la combinaison d'emblée.Les patients en échec sous monothérapie ont reçu le traitement combiné et les investigateurs ont alors comparé le risque de nouvel échec entre les deux bras de l'étude. Ils montrent que la probabilité de devoir recourir à un troisième agent est de 26% inférieure chez les patients ayant initialement reçu le traitement combiné par rapport aux patients traités de façon séquentielle.Pour notre compatriote Chantal Mathieu qui présidait la session au cours de laquelle l'étude VERIFY a été présentée, le message essentiel est qu'" une intervention précoce sous forme d'un traitement combiné d'emblée a de l'importance puisque cela donne un meilleur contrôle sur une période plus longue et en plus, globalement, le risque d'échec semble moindre".Pour le moment, souligne-t-elle, " cette attitude n'est pas reprise dans le consensus, il indique seulement que le traitement combiné d'emblée est à envisager si l'HbA1c est très élevée". Et de poursuivre " Maintenant cette étude montre que même si l'HbA1c n'est que de 7%, le traitement combiné s'assortit de bénéfice et je suis persuadée que la prochaine version du consensus s'intéressera à cette attitude plus agressive d'emblée."Une sécurité d'emploi excellente ; non seulement il n'y avait rien de spécial en termes d'effets secondaires, mais il y avait un déséquilibre certain entre les deux types de traitement sur le plan cardiovasculaire. En clair les patients traités d'emblée par la combinaison metformine/vildagliptine ont présenté moins d'événements cardiovasculaires que les patients traités par metformine seule. " Pas de conclusion hâtive", tempère Chantal Mathieu, " cette étude n'était pas construite pour étudier les événement cardiovasculaires et n'a pas la puissance statistique requise pour statuer, mais c'est un signal "intrigant" qui va dans le bon sens."REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) est un essai international multicentrique randomisé, contrôlé et mené en double aveugle dont l'objectif était d'évaluer versus placebo l'impact de l'agoniste des récepteurs GLP-1 dulaglutide (une injection de 1,5 mg/semaine) sur le plan cardiovasculaire chez des diabétiques de type 2. Tous les patients enrôlés bénéficiaient par ailleurs du traitement standard habituel selon les directives locales.Le critère d'évaluation principal était la survenue d'un premier événement cardiovasculaire majeur du composite MACE-3 regroupant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC non mortels.Près de 10.000 patients qui peuvent être qualifiés de "tout venant".Au total 9.901 participants de 24 pays ont été inclus dans REWIND (âge moyen 66 ans, 54% d'hommes, ancienneté moyenne du diabète 10,5 ans, taux médian d'HbA1c 7,2%), tous avaient des facteurs de risque CV, mais seulement 31% avaient des antécédents cardiovasculaires CV.Dans le cadre d'un suivi médian de 5,4 ans, il a été documenté une réduction significative des événements cardiovasculaires MACE-3 de 12% soit 594 événements dans le bras dulaglutide versus 663 dans le bras placebo (HR0,88 ; IC 95% 0,79- 0,99 ; p=0,026). A noter également, dans le bras dulaglutide, une réduction de 12% de la mortalité globale et de 9% des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.L'analyse de sous-groupes montre que globalement les bénéfices se retrouvent indépendamment de l'âge et du sexe et concernent tout autant les 69% de sujets sans antécédent cardiovasculaire que les 31% classés à haut risque en raison d'antécédents cardiovasculaires.A noter encore que pendant la période de suivi a été documentée une réduction de 15% du risque de développement d'une insuffisance rénale.Ces résultats ont été obtenus sans majoration du risque d'effets secondaires sérieux et les effets secondaires rapportés étaient ceux classiquement associés aux agonistes des récepteurs GLP-1 (troubles gastro-intestinaux souvent de courte durée de type nausée, constipation, diarrhée), incidence 47% dans le bras dulaglutide versus 34% dans le bras placebo.Hasard du calendrier (ou pas ?) le comité ad hoc de l'EMA a recommandé une actualisation des données concernant le dulaglutide de façon à y inclure les résultats cardiovasculaires le lendemain du jour où ils avaient été présentés en Europe par Hertzel C Gerstein, Hamilton, Canada, lors de l'EASD 2019.CONCLUDE est une étude randomisée contrôlée comparant l'insuline glargine U300 et l'insuline dégludec U200 chez 1.609 diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés par un traitement comportant insuline basale ± antidiabétiques oraux. Les patients avaient initialement des caractéristiques similaires, ancienneté moyenne du diabète 15 ans, IMC 31,5 kg/m2, HbA1c 7,6% et glycémie à jeun > 145 mg/dl.Le critère d'évaluation principal était les hypoglycémies sévères ou symptomatiques confirmées (glycémie < 56 mg/dl) documentées sur une période globale de 52 semaines (dont 16 semaines de titration puis 36 semaines en traitement d'entretien) et l'hypothèse était que l'insuline dégludec U200 l'emporterait sur le l'insuline glargine U300. L'analyse de plusieurs critères secondaires était également prévue et comme cela est classique dans les études recherchant des réponses à plusieurs questions, un modèle statistique préspécifié hiérarchique de contrôle multiple a été utilisé.Pour faire simple, cela signifie qu'il faut que le critère (n) dans l'analyse hiérarchisée soit significatif pour que l'on puisse prétendre à une quelconque significativité de l'analyse du critère (n+1). Si ce n'est pas le cas, le résultat observé ne peut être considéré que comme une information pouvant éventuellement servir à mettre sur pied une autre étude (le fameux hypothesis generating des anglo-saxons).La constatation et la confirmation que les résultats fournis par le glucomètre utilisé (MyGlucoHealth® qui servaient à l'ajustement des doses d'insuline ne correspondaient pas à la réalité a conduit à prolonger la durée de l'étude, laquelle a donc finalement porté sur une période de 88 semaines de façon à avoir effectivement une période de 36 semaines de maintenance.Et au final la supériorité de l'insuline dégludec U200 sur l'insuline glargine U300 n'est pas démontrée. Ce qui nous laisse avec une longue liste d'incertitudes sur ce qu'il convient de faire de l'annonce en faveur de l'insuline dégludec U200 d'une réduction de 37% des hypoglycémies nocturnes, de 80% des hypoglycémies sévères et, en fin de traitement (88 semaines), des moindres doses journalières en fin de traitement (66,6U versus 73U) et de la légère différence de l'HbA1c (7,0% versus 7,1%), tout comme d'ailleurs des 2 kg de plus de poids moyen sous insuline dégludec U200 (94,4 versus 92,4 kg).Dr Jean-Claude Lemaire