...

Des nouveautés thérapeutiques sont peut-être à attendre de l'inhibition de la protéine matricellulaire CCN1. Présentant des propriétés angiogéniques et immunomodulatrices, elle est surexprimée dans les cellules endothéliales et les tissus synoviaux des patients atteints de PR. Une étude française a évalué les effets de l'inhibition de CCN1 dans deux modèles murins d'arthrite, par l'injection d'un shRNA (small hairpin RNA) spécifique versus un shRNA témoin. Parmi les multiples résultats observés et quantifiés, l'aire sous la courbe (AUC) du score clinique des souris ayant reçu le shRNA ciblant CCN1 s'était rétrécie de 73±5% (p = 0,013). Au 6e jour déjà, l'analyse histologique montrait une réduction de l'inflammation articulaire, des lésions synoviales, de la dégénérescence cartilagineuse et des érosions osseuses chez les souris traitées. Pour les auteurs, ces observations pourraient conduire au développement de thérapies innovantes pour la PR, en complément des traitements actuels. Les fibroblastes synoviaux, ou synoviocytes, sont situés au sein de la membrane synoviale. Il s'agit de cellules de nature non immunologique, mais qui peuvent contribuer à la PR en ampli-fiant l'inflammation et en provoquant des lésions osseuses et cartilagineuses. Le Pr Nunzio Bottini (Cedars-Sinai Medical Center, à Los Angeles) les étudie en tant que cibles cellulaires potentielles pour le contrôle de la maladie sans utilisation d'immunosuppresseurs. "Une avancée récente dans ce domaine montre l'existence de plusieurs sous-ensembles de synoviocytes, dont cer-tains pourraient réduire l'inflammation plutôt que la promouvoir", explique-t-il. "Ces données pourraient favoriser l'identification de cibles sur ces cellules qui permettraient d'inhiber uniquement la fonction des sous-ensembles pathogènes sans altérer la fonction d'autres fibroblastes dans l'organisme." "Il existe également des données révolutionnaires suggérant que des cellules similaires aux synoviocytes pourraient circuler dans le sang de certains patients. Cela soulève des questions sur l'impact de ces cellules circulantes sur les mécanismes de la maladie ou sur leur potentiel diagnostique." On sait qu'actuellement l'immunothérapie ne compte pas que des agents pharmacologiques mais également les cellules CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) utilisées dans le traitement de certains cancers - principalement en onco- hématologie. Le potentiel des CAR-T est actuellement exploré pour le traitement des maladies auto-immunes, et les exposés sur ce sujet ont logiquement fait le plein de participants. Les CAR-T sont des cellules modifiées qui reconnaissent et détruisent les cellules cibles, puis se multiplient en libérant des cytokines. "On commence à appliquer cette immunothérapie cellulaire innovante aux maladies auto-immunes", explique le Pr Marco Ruella (Université de Pennsylvanie), "dont le LED, la sclérodermie systémique (ScS) et les myosites inflammatoires idiopathiques (MII)". Les premières recherches ont délivré des résultats prometteurs. Ainsi, dans une petite étude portant sur 15 patients atteints de lupus sévère, de ScS ou de MII, une seule perfusion de cellules CAR-T ciblant CD19 a atténué ou éliminé les symptômes. Mais il convient de rester prudent: les cytokines produites stimulent un état inflammatoire impliquant les cellules myéloïdes et stromales, ce qui peut provoquer des effets indésirables appelés "irAEs" (Immune-Related Adverse Events). Ils couvrent un large éventail de manifestations, dont le syndrome de libération de cytokines (SLC) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS - Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome), ainsi qu'une cytopénie prolongée dans le temps, sans oublier un risque infectieux accru par la déplétion des cellules productrices d'anticorps. "Nous ne disposons pas encore de données suffisantes pour affirmer des différences dans les profils d'irARs liés aux CAR-T en oncologie par rapport au domaine des maladies auto-immunes", ajoute Marco Ruella. "Mais les données préliminaires sur ces dernières semblent suggérer que le profil de sécurité pourrait y être plus favorable. Ainsi, par exemple, les paramètres sanguins semblent se normaliser plus rapidement."